Back
to HLA Back
to MHC Back to Genetics Back
to Evolution Biostatistics Homepage
ÇOCUKLUK ÇAĞI LÖSEMİLERİNDE
CİNSİYET FARKLILIĞI
M.Tevfik Dorak, MD PhD
Childhood Cancer
Epidemiology Childhood Leukaemia
Epidemiology Genetic Epidemiology
Çocukluk çağı kanserlerindeki cinsiyet
farklılığı epidemiyolojide görüş ayrılığı
olmayan ender bulgulardan birisidir 1-3. Yeni tanı konulan
olgularda, Avrupa kapsamında standard erkekler-kızlar insidans
oranları ortalama 1.22 dir. Bu bulgu özellikle çocukluk çağı
lösemilerde cok belirgin olup hastalık erkeklerde yaklaşık %20
oranında daha fazla görülmektedir 4.
Bu oran, 15-19 yas grubunda daha da artmakta ve erkeklerde akut lenfoblastik
lösemi (ALL) insidansı kızların iki misline yükselmektedir (SEER Raporları). Çocukluk
çağı lenfoid lösemi ve lenfomalarda görülen erkek
fazlalığı çocukluk çağı myeloid lösemi, özellikle
infantil lösemide, kız fazlalığı şeklinde belirir 5.
İlerleyen yaşlarda bütün
lösemiler, lenfomalar ve myelodisplastik sendrom erkeklerde daha
fazladır. Dolayısıyla en sık görülen lösemi ve lenfomalarda
gene bir erkek fazlalığı dikkati çekmektedir. Bu fazlalık
bazı yaş gruplarında iki veya beş kat kadar
abartılıdır 6. Çocukluk çağı kanserlerden
non-Hodgkin lenfoma ve Hodgkin hastalığı en yüksek
erkek-kız oranına sahip iken en düşük oran akut myeloblastik
lösemi (AML) de görülür 4.
Çocukluk çağı lösemi ve diğer kanserlerde
cinsiyet farklılığı insidans dışında da
görülmektedir. Bu ilginç bulgunun bazı örnekleri şunlardır:
* Çocukluk çağı lösemilerinde prognoz erkeklerde
daha kötüdür 7-10
* İkizlerde yapilan çalışmalarda ikiz eşi
erkeklerde kanserde azalma görülmektedir 11-14
* Klasik ‘Oxford Study of Childhood Cancer’ ailesel lösemi
olgularının sağlıklı kardeşlerinde erkek-kız
oranını 0.71 olarak bildirmiştir 11
* Bir çalışmada ilerlemiş anne
yaşının risk etkisi yalnızca erkek hastalarda
gözlenmiştir 15
* Çocukluk çağı Hodgkin
hastalığının mevsimsel özelliği erkek hastalara
özgüdür 16. Li & Fraumeni bu bulguyu sıcanlardaki
adenovirus ile oluşan kanserlerin yalnızca erkeklerde görülmesine
benzetmiştir 17
* Doğum ağırlığı ile lösemi
arasındaki ilişki bir çalışmada yalnızca kızlarda
görülmüştür 15,18. Bu bulgu ikiz kızlarda da
doğrulanmıştır 19
* Genetik çalışmalardan bazılarında
bulunan ilişkiler yalnız bir cinste görülmüştür:
- Doğum sonrası tanısal X-ray ile DNA onarım
genleri ve lösemi ilişkisi 20
- Metabolik enzim polimorfizmleri ile lösemi ilişkisi 21,22
- Yenidoğanlarda MTHFR 677TT homozigotluğu
erkeklerde daha fazladır 23. Ancak MTHFR 677T alelinin lösemiye
etkisi koruyucu yönde olduğundan 24,25 bu bulgunun çocukluk
çağı lösemilerinin erkeklerde daha fazla görülmesine bir katkıda
bulunması şüphelidir
- ABO kan grubu farklılıkları 26,27
(bu iki ayrı çalışma farklı sonuçlar bildirmiştir)
- Çocukluk çağı ALL de HLA 28, HFE 29
ve EDN1 30 risk ilişkileri yalnızca erkeklerde
görülmüştür.
Bunların yanısıra:
* Yaşam süresi uzunluğu da cinsiyete
bağlı olarak genetik ilişkiler göstermektedir 31,32
* İlaçların oxidatif metabolizmasında en
kuvvetli role sahip CYP450 enzimlerinin karaciğerdeki aktivitesi
yetişkinler ile fetüs ve kızlar ile erkekler arasında
farklılık gösterir 33,34. Örneğin, CYP3A4
yetişkin kadınlarda daha etkindir. Benzer şekilde, GST
aktivitesi de kadınlar ile erkekler arasında farklılık
göstermektedir 35.
* Kronik lenfoid lösemide, MDR1 aktivitesi erkeklerde daha
kuvvetlidir 36. Bunun kadınlarda hastalığın daha
hafif seyretmesinin nedenlerinden birisi olabileceği öne sürülmüştür.
Hayvan deneyleri
İnsanların yanısıra
deneysel hayvan modellerinde de kanser ve diğer hastalıklar için
cinsiyet farklılığı gözlemlenmiştir. Sıçanlarda
adenovirus ile olusturulan kanserlere erkekler daha duyarlıdır 17.
Lösemi oluşturma yeteneği olan AKR virusuna karşı antikor
cevabı dişi farelerde daha kuvvetlidir 37. Yalnızca
kanser degil, viruslarla oluşan başka hastalıklar da erkeklerde
daha kolaylıkla oluşturulabilmektedir. Buna bir örnek VSV virusu ile
oluşan SSS enfeksiyonlarıdır 38. Kanser
oluşumunda rol oynayan oksidatif hasara duyarlılık da erkek
sıçanlarda daha yüksektir 39.
Lösemideki cinsiyet
farklılığının nedenleri
Cinsiyet farklılığı
lösemi epidemiyolojisinde en iyi bilinen bulgulardan birisi olmakla birlikte bu
konudaki çalışmaların yetersizliği göze çarpmaktadır.
Şimdiye kadar bu konu ile direk ilgilenen bir çalışma
yayınlanmamıştır. Yapılan çarpıcı gözlemin
olası nedenlerinin değerlendirildiği yayınlarda cinsiyete
bağlı olarak çevresel etmenlere maruz kalmadaki
farklılıklar, cinsiyet hormonları ve cinsiyet ile ilgili genetik
farklılıklar gibi genel yorumlar yapılmakta ama hiçbir özgün
görüş öne sürülmemektedir 4,6. Yalnızca bir
çalışmanın sonuç bölümünde çocukluk çağı kanserlerinin
ve özellikle Hodgkin hastalığının erkeklerde daha fazla
görülmesinin bir nedeni olarak, erkeklerde belirtisiz seyreden (X kromozomunda)
çekinik gen taşıyıcılığının daha fazla
olabileceği görüşü belirtilmiştir 40. Ne bu
görüşü ortaya atan çalışmacılar ne de başkaları
bu konuya gereken ilgiyi göstermemişlerdir.
İmmün cevapta cinsiyet
farklılığı
Genel olarak kadınlarda gerek
humoral gerekse hücresel immün cevaplar daha kuvvetli olup bunun nedeni olarak
cinsiyet hormonları gösterilmektedir 41-51 Bu özellik hayvanlar
aleminde daha da kapsamlı çalışılmıştır 52-54.
Otoimmün hastalıklarda cinsiyet farklılığının
esas olarak immün cevaptaki cinsiyet farklılığından
kaynaklandığı kabul edilmektedir 55. Bu olay
yalnızca yetişkinleri ilgilendirecek gibi görünüyorsa da cinsiyet
hormonları daha perinatal dönemden itibaren immün sistemin
programlanmasında rol almaktadır 56. Bunun bir örneği
olarak, doğumdan önce bir adrenal steroid olan dehydroepiandrosterone
(DHEA) ile karşılaşmış erkek sıçanlarda
doğumdan sonra T-lenfosit işlevlerinin yetersizliği
bildirilmiştir 57. Kendiliğinden lösemi oluşan AKR
türü farelerde dişilerin antikor cevabı cok daha kuvvetlidir 37.
Afrika’daki Burkitt lenfoma olgularında kadın hastalar,
sağlıklılarda olduğu gibi, EBV virusuna karsı
erkeklerden daha yüksek antikor düzeyleri göstermektedir 58.
İmmün cevaptaki cinsiyet farkının temelinde seks
kromozomlarının yatabileceği öne sürülmüşse de bu konuda
herhangi bir kanıt gösterilmemiştir 59. Kadın-erkek
arasindaki immün cevap değişkenliğinin lösemideki cinsiyet
farklılığında rol oynadığı hemen hemen kesin
ise de henüz özgün bir çalışma bunu
kanıtlamamıştır.
Enkeksiyonlara
duyarlılık
Muhtemelen
yukarıda söz edilen kadınların immün cevap yeteneğinin daha
yüksek olması ile ilişkili olarak, genel olarak kadınların
enkeksiyonlara duyarlılığı daha düşüktür 60.
Hayvanlardaki çalışmalar pek çok enfeksiyona erkeklerin daha
yatkın olduğunu ve dişilerin enfeksiyonu daha kolay kontrol
altına alabildiğini göstermiştir. Buna örnek olarak vesicular
stomatitis virus (VSV) 38, Friend lösemi virusu 61,62,
Coxsackie virus 63 ve Theiler fare ensefalomyelit virusu 64-66 enfeksiyonları
bilinmektedir. İnsanlardaki farklı calışmalar, kadınlardaki
HIV virus yükünün erkeklerden daha düşük olduğunu göstermiştir 67-69.
Bunun HIV enfeksiyonunda en sık görülen kanser olan Kaposi sarkomunun
neredeyse erkeklere özgün olmasında ne rol oynadığı
bilinmemektedir 70. Çocukluk çağı lösemisinde
virusların rol oynadığı varsayımı doğru ise
erkeklerin enfeksiyona daha yatkın olması lösemideki cinsiyet
farklılığına katkıda bulunuyor olabilir.
Seks hormonları
Seks hormonlarının etkisi
genellikle genlere seçici aktivasyon göstermeleri ile ilgilidir. Bu konuda en
ilginç örnekler estrojen hormonunun interferon-gamma (IFNG) geninin
ekspresyonuna yaptığı etki 71-73; sitokin genlerine
olan etkiler 74; tümör ve lösemi oluşumunda rol oynayan
endothelin-1 (EDN1) ve vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF) 75-77
genlerine seks steroidlerinin yaptığı etki 78-80;
değişik hormonların viruslerin çoğalmasını aktive
edici rolleri 61,62,81,82 bilinmektedir. Bu bulguların lösemideki
cinsiyet farklılığı ile ilişkisi bugüne kadar
çalışılmamıştır.
Seks kromozomları
Evrim biyolojik konularda kadınlara
daha ayrıcalıklı davranmaktadır. Bunun bir örneği
immün sistemle ilgili pek çok genin kadınlarda iki kopya halinde bulunan X
kromozomlarında olmasıdır. Böylece bir kopyasında hasar
oluşan bir gen diğer kopyanın sağlam olduğu durumlarda
görevini sürdürebilmektedir. Ancak erkeklerde durum farklıdır ve
çesitli immün yetmezlik hastalıklarının erkeklere özgü
olması bu nedenledir 83. Kadınların daha yüksek
immünoglobulin M cevabı vermesi, viruslara karşı daha yüksek antikor
yapabilmeleri, enfeksiyonlara daha az yatkın olmaları kısmen X
kromozom genlerinin iki kopyasına sahip olmaları ile ilgilidir 41.
X kromozomunda bulunan immün genler ve mutasyonları halinde neden
oldukları hastalıklara örnekler sunlardır: CD40 ligand (hiperIgM
sendromu), interlökin reseptör ortak gamma zinciri (ağır kombine
immün yetmezlik), Wiskott-Aldrich sendromu, Bruton hastalığı ve
properdin yetmezliği. Bu hastalıklara neden olan genlerdeki daha
hafif mutasyonlar belirtisiz seyreden immün sistem yetersizliği ile
enfeksiyonlara ve kanser olusumuna duyarlılığı
arttırıp erkeklerin bu tür hastalıklara daha sık
yakalanmasını açıklayabilir. Bunun yanısıra, X
kromozomundaki bütün genlerin inaktive olmadıkları ve bu gibi
genlerin (örneğin EIF2G, SEDL, CRSP2) kadınlarda iki misli ürün
vereceği ve bunun cinsiyet farkı gösteren hastalıkların
patogenezinde rol oynayabileceği de öne sürülmüştür 84,85.
Seks kromozomları epigenetik
mekanizmalarla da cinsiyet farklılıklarına yol açabilir. X
kromozomunun paternal imprintinge tabi olan koruyucu bir gene sahip olmasi
halinde bundan sadece kız çocuklar yararlanacaktır. Erkeklerde daha
sık görülen autism hastalığı için böyle bir
mekanizmanın mümkün olabileceği öne sürülmüştür 86.
Bu model ' imprinted-X liability threshold model' olarak
adlandırılmıştır.
Mitokondrial DNA
mutasyonları
mtDNA yalnızca kadınlar
tarafından iletildiğinden, erkeklerde hastalığa yol açacak
mtDNA mutasyonları negatif seçime maruz kalmayacaktır (örnek: Leber
kalıtsal optik nöropati) 87. Erkeklerde daha fazla rastlanan
hastalıklarda mtDNA
mutasyonlarının rol oynayabileceği teorik bir düşünce
olarak öne sürülmüştür.
Farmakogenetik
farklılıklar
Sıçanlarda, farelerde ve hatta
Drozofila'da xenobiotik enzimlerin aktivitesi cinsiyetler arasında değişiklik
göstermektedir ancak bu bulgunun insanlardaki geçerliliği henüz tam olarak
kanıtlanmamıştır 34,88-90. Fakat en azından
akciğer kanserinde, karsinojen metabolizmasında rol alan CYP1A1 ve
GSTM1 enzimlerinin genlerindeki polimorfizmler hastalık ile ilişkilerinde
cinsiyete göre değişiklik göstermektedir 91,92. Tütündeki
karsinojenlerle oluşan DNA hasarını onarım kapasitesi
benzer şekilde cinsiyete göre değişiklik göstermekte olup
kadınlarda daha düşüktür 93,94. Bu bulgular
kadınların eşdeğer tütün kullanımı ile
oluşan akciğer kanserine daha duyarlı oluşunu
açıklayabilir 95. Çocukluk çağı lösemilerindeki
farmakogenetik calışmalar cinsiyete özgü sonuçlar vermiştir 21,22
Oksidatif hasar
Oksidatif hasar hayvan deneylerinde
olduğu gibi insanlarda da erkeklerde daha ağır sonuçlar
doğurmaktadır 96. Bu bulgu erkeklerde daha fazla kanser
olgularına rastlanmasının bir nedeni olabileceği gibi, daha
özgün olarak, hemokromatozis geni HFE’nin C282Y mutasyonu ile çocukluk
çağı ALL ilişkisinin yalnızca erkeklerde görülmesinin bir
nedeni olabilir.
Özgün hipotez 1
X kromozomundaki immün sistemle ilgili
genlerin iyi bilinen hastalık ve sendromlara yol açan
mutasyonlarının dışında, hafif işlevsel etkili
mutasyonları erkeklerin daha fazla kanser ve enfeksiyonlara yakalanmasının
bir nedeni olabilir. Genetik yük kavramı genomda sessiz duran çekinik
genleri tanımlar. Erkekler kendilerinde tek bir tane olan X-kromozomu
nedeniyle bu genetik yükün etkilerine daha çok maruz kalmaktadır
(örneğin X-linked hastalıklarda erkek fetüslerdeki artmış
ölüm oranı). Bu konu bugüne kadar hiçbir çalışmada ele
alınmamıştır.
Özgün hipotez 2
Cinsiyet
farklılığının en abartılı olduğu bir
biyolojik olay fertilizasyon anındaki primer seks oranıdır 97.
Gebeliğin başlangıcında 160:100 olan erkek-kız oranı,
doğuma kadar 106:100’e düşmektedir. Doğum öncesi dönemde
erkeklerin seçici olarak kaybedildiğinin bir kanıtı da
kendiliğinden olan düşüklerde erkek-kız oranının
oldukça yüksek olmasıdır 98. Benzer şekilde, diabetik
annelerdeki ölü doğum erkek çocuklarda daha fazladır 99.
Erkeklere karşı doğum öncesi başlayan seçim HLA
çalışmalarında da
gösterilmiştir 100. İlginç olarak, tekrarlayan
düşükler sonrası doğan çocuklarda lösemi riski
artmıştır 101-103 ve her iki hastalık da HLA
homozigotluğu ile ilişki göstermektedir 101. Embriyonik ve
fetal dönemde kendilerine karşı seçimden kurtulan erkek bebekler
doğumdan sonra aynı genlerin etkisi ile lösemiye daha fazla
yakalanıyor olabilirler. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda
cinsiyet farkı göz önüne alınmamış olduğundan bu
hipotez henüz test edilmemiştir. İleriye dönük ve özgün bir
hipotezle yapılacak çalışmalar bu konuyu
aydınlığa kavuşturabilir.
Elektronik kaynaklar
SEER Raporları:
http://seer.cancer.gov/publications/childhood/adolescents.pdf
http://seer.cancer.gov/publications/childhood/leukemia.pdf
Updates: https://dorakmt.tripod.com/epi/gender.html (Ekim ayından sonra)
Kaynaklar
1. Ashley DJ. A
male-female differential in tumour incidence. British Journal of Cancer
1969;23:21-5.
2. Greenberg RS,
Shuster JL, Jr. Epidemiology of cancer in children. Epidemiol Rev 1985;7:22-48.
3. Pearce MS, Parker
L. Childhood cancer registrations in the developing world: still more boys than
girls. Int J Cancer 2001;91:402-6.
4. Linet MS, Wacholder
S, Zahm SH. Interpreting epidemiologic research: lessons from studies of
childhood cancer. Pediatrics 2003;112:218-32.
5. Gurney JG, Severson
RK, Davis S, Robison LL. Incidence of cancer in children in the United States.
Sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer
1995;75:2186-95.
6. Cartwright RA,
Gurney KA, Moorman AV. Sex ratios and the risks of haematological malignancies.
Br J Haematol 2002;118:1071-7.
7. Sather H, Miller D,
Nesbit M, Heyn R, Hammond D. Differences in prognosis for boys and girls with
acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1981;1:739-43.
8. Gustafsson G,
Kreuger A. Sex and other prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia in
childhood. Am J Pediatr Hematol Oncol 1983;5:243-50.
9. Lanning M, Garwicz
S, Hertz H, Jonmundsson G, Kreuger A, Lie SO, Moe PJ, Salmi TT, Schroder H,
Siimes MA, et al. Superior treatment results in females with high-risk acute
lymphoblastic leukemia in childhood. Acta Paediatr 1992;81:66-8.
10. Pui CH, Boyett JM,
Relling MV, Harrison PL, Rivera GK, Behm FG, Sandlund JT, Ribeiro RC, Rubnitz
JE, Gajjar A, Evans WE. Sex differences in prognosis for children with acute
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999;17:818-24.
11. Hewitt D, Lashof
JC, Stewart AM. Childhood cancer in twins. Cancer 1966;19:157-61.
12. Hewitt D, Stewart
A. Relevance of twin data to intrauterine selection: special case of childhood
cancer. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1970;19:83-6.
13. Inskip PD, Harvey
EB, Boice JD, Jr., Stone BJ, Matanoski G, Flannery JT, Fraumeni JF, Jr.
Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes & Control
1991;2:315-24.
14. Rodvall Y, Hrubec
Z, Pershagen G, Ahlbom A, Bjurman A, Boice JD, Jr. Childhood cancer among
Swedish twins. Cancer Causes Control 1992;3:527-32.
15. Fasal E, Jackson EW,
Klauber MR. Birth characteristics and leukemia in childhood. J Natl Cancer
Inst 1971;47:501-9.
16. Fraumeni JF, Jr.,
Li FP. Hodgkin's disease in childhood: an epidemiologic study. J Natl Cancer
Inst 1969;42:681-91.
17. Yohn DS.
Sex-related resistance in hamsters to adenovirus oncogenesis. Prog Exp Tumor
Res 1973;18:138-65.
18. Paltiel O, Harlap
S, Deutsch L, Knaanie A, Massalha S, Tiram E, Barchana M, Friedlander Y. Birth
weight and other risk factors for acute leukemia in the Jerusalem Perinatal
Study cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1057-64.
19. Jackson EW, Norris
FD, Klauber MR. Childhood leukemia in California-born twins. Cancer
1969;23:913-9.
20. Infante-Rivard C,
Mathonnet G, Sinnett D. Risk of childhood leukemia associated with diagnostic
irradiation and polymorphisms in DNA repair genes. Environ Health Perspect
2000;108:495-8.
21. Krajinovic M,
Labuda D, Richer C, Karimi S, Sinnett D. Susceptibility to childhood acute
lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic
polymorphisms. Blood 1999;93:1496-501.
22. Sinnett D,
Krajinovic M, Labuda D. Genetic susceptibility to childhood acute lymphoblastic
leukemia. Leuk Lymphoma 2000;38:447-62.
23. Rozen R, Fraser
FC, Shaw G. Decreased proportion of female newborn infants homozygous for the
677 C-->T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Med Genet
1999;83:142-3.
24. Wiemels JL, Smith
RN, Taylor GM, Eden OB, Alexander FE, Greaves MF. Methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR) polymorphisms and risk of molecularly defined subtypes of
childhood acute leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4004-9.
25. Robien K, Ulrich
CM. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and leukemia risk: a
HuGE minireview. Am J Epidemiol 2003;157:571-82.
26. Nagy P, Jako J,
Kiss A, Tamas E, Telek B, Rak K. Sex-linked difference in blood-group
distribution among patients suffering from acute leukaemias. Br J Haematol
1981;48:507-8.
27. Jackson N, Menon
BS, Zarina W, Zawawi N, Naing NN. Why is acute leukemia more common in males? A
possible sex-determined risk linked to the ABO blood group genes. Ann
Hematol 1999;78:233-6.
28. Dorak MT, Lawson
T, Machulla HKG, Darke C, Mills KI, Burnett AK. Unravelling an HLA-DR
association in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;94:694-700.
29. Dorak MT, Sproul
AM, Gibson BE, Burnett AK, Worwood M. The C282Y mutation of HFE is
another male-specific risk factor for childhood ALL. Blood 1999;94:3957-8.
30. Dorak MT, Shao W,
Mills KI, Burnett AK. Endothelin-1 gene shows a gender-specific association
with childhood acute lymphoblastic leukemia [Abstract]. Blood 2003;The
45th Annual Meeting of the American Society for Hematology (ASH). San Diego,
CA.
31. Dorak MT, Mills
KI, Gaffney D, Wilson DW, Galbraith I, Henderson N, Burnett AK. Homozygous MHC
genotypes and longevity. Hum Hered 1994;44:271-8.
32. Ivanova R, Henon
N, Lepage V, Charron D, Vicaut E, Schachter F. HLA-DR alleles display
sex-dependent effects on survival and discriminate between individual and
familial longevity. Hum Mol Genet 1998;7:187-94.
33. Harris RZ, Benet
LZ, Schwartz JB. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs
1995;50:222-39.
34. Anderson GD. Sex
differences in drug metabolism: cytochrome P-450 and uridine diphosphate glucuronosyltransferase.
J Gend Specif Med 2002;5:25-33.
35. Singhal SS, Saxena
M, Awasthi S, Ahmad H, Sharma R, Awasthi YC. Gender related differences in the
expression and characteristics of glutathione S-transferases of human colon. Biochim
Biophys Acta 1992;1171:19-26.
36. Steiner H,
Polliack A, Kimchi-Sarfaty C, Libster D, Fibach E, Rund D. Differences in
rhodamine-123 efflux in B-type chronic lymphocytic leukemia suggest possible
gender and stage variations in drug-resistance gene activity. Ann Hematol
1998;76:189-94.
37. Nowinski RC, Brown
M, Doyle T, Prentice RL. Genetic and viral factors influencing the development
of spontaneous leukemia in AKR mice. Virology 1979;96:186-204.
38. Barna M, Komatsu
T, Bi Z, Reiss CS. Sex differences in susceptibility to viral infection of the
central nervous system. Journal of Neuroimmunology 1996;67:31-9.
39. Ma Y, Kawabata T,
Hamazaki S, Ogino T, Okada S. Sex differences in oxidative damage in ddY mouse
kidney treated with a renal carcinogen, iron nitrilotriacetate. Carcinogenesis
1998;19:1983-8.
40. Vianna NJ, Polan
AK. Immunity in Hodgkin's disease: importance of age at exposure. Ann Intern
Med 1978;89:550-6.
41. Purtilo DT,
Sullivan JL. Immunological bases for superior survival of females. American
Journal of Diseases of Children 1979;133:1251-3.
42. Ansar Ahmed S,
Penhale WJ, Talal N. Sex hormones, immune responses, and autoimmune diseases.
Mechanisms of sex hormone action. Am J Pathol 1985;121:531-51.
43. Grossman C.
Possible underlying mechanisms of sexual dimorphism in the immune response,
fact and hypothesis. Journal of Steroid Biochemistry 1989;34:241-51.
44. Schuurs AH,
Verheul HA. Effects of gender and sex steroids on the immune response. J
Steroid Biochem 1990;35:157-72.
45. Grossman CJ,
Roselle GA, Mendenhall CL. Sex steroid regulation of autoimmunity. J Steroid
Biochem Mol Biol 1991;40:649-59.
46. Olsen NJ, Kovacs
WJ. Gonadal steroids and immunity. Endocr Rev 1996;17:369-84.
47. Cannon JG, St
Pierre BA. Gender differences in host defense mechanisms. J Psychiatr Res
1997;31:99-113.
48. Da Silva JA. Sex
hormones and glucocorticoids: interactions with the immune system. Ann N Y
Acad Sci 1999;876:102-17; discussion 17-8.
49. Kanda N, Tamaki K.
Estrogen enhances immunoglobulin production by human PBMCs. J Allergy Clin
Immunol 1999;103:282-8.
50. Klein SL. The
effects of hormones on sex differences in infection: from genes to behavior. Neurosci
Biobehav Rev 2000;24:627-38.
51. Verthelyi D. Sex
hormones as immunomodulators in health and disease. International Immunopharmacology
2001;1:983-93.
52. Ahmed SA, Talal N.
Sex hormones and the immune system--Part 2. Animal data. Baillieres Clin
Rheumatol 1990;4:13-31.
53. Moller AP, Sorci
G, Erritzoe J. Sexual dimorphism in immune defense. American Naturalist
1998;152:605-19.
54. Gaillard RC,
Spinedi E. Sex- and stress-steroids interactions and the immune system:
evidence for a neuroendocrine-immunological sexual dimorphism. Domest Anim
Endocrinol 1998;15:345-52.
55. Whitacre CC,
Reingold SC, O'Looney PA, Task Force on Gender MSaA. A gender gap in
autoimmunity. Science 1999;283:1277-8.
56. Martin JT. Sexual
dimorphism in immune function: the role of prenatal exposure to androgens and
estrogens. European Journal of Pharmacology 2000;405:251-61.
57. Shelat SG, Aird F,
Redei E. Exposure to dehydroepiandrosterone in utero affects T-cell function
in males only. Neuroimmunomodulation 1997;4:154-62.
58. Biggar RJ, Pandey
JP, Henle W, Nkrumah FK, Levine PH. Humoral immune response to Epstein-Barr
virus antigens and immunoglobulin allotypes in African Burkitt lymphoma
patients. Int J Cancer 1984;33:577-80.
59. Mozes E, Fuchs S.
Linkage between immune response potential to DNA and X chromosome. Nature
1974;249:167-8.
60. Rolff J. Bateman's
principle and immunity. Proc R Soc Lond B Biol Sci 2002;269:867-72.
61. Bruland T, Dai HY,
Lavik LA, Kristiansen LI, Dalen A. Gender-related differences in
susceptibility, early virus dissemination and immunosuppression in mice
infected with Friend murine leukaemia virus variant FIS-2. J Gen Virol 2001;82:1821-7.
62. Bruland T, Lavik
LA, Dai HY, Dalen A. A glucocorticoid response element in the LTR U3 region of
Friend murine leukaemia virus variant FIS-2 enhances virus production in vitro
and is a major determinant for sex differences in susceptibility to FIS-2
infection in vivo. J Gen Virol 2003;84:907-16.
63. Huber SA, Pfaeffle
B. Differential Th1 and Th2 cell responses in male and female BALB/c mice
infected with coxsackievirus group B type 3. J Virol 1994;68:5126-32.
64. Kappel CA, Melvold
RW, Kim BS. Influence of sex on susceptibility in the Theiler's murine
encephalomyelitis virus model for multiple sclerosis. J Neuroimmunol
1990;29:15-9.
65. Bihl F, Brahic M,
Bureau JF. Two loci, Tmevp2 and Tmevp3, located on the telomeric region of
chromosome 10, control the persistence of Theiler's virus in the central
nervous system of mice. Genetics 1999;152:385-92.
66. Butterfield RJ,
Roper RJ, Rhein DM, Melvold RW, Haynes L, Ma RZ, Doerge RW, Teuscher C.
Sex-specific quantitative trait loci govern susceptibility to Theiler's murine
encephalomyelitis virus-induced demyelination. Genetics 2003;163:1041-6.
67. Evans JS, Nims T,
Cooley J, Bradley W, Jagodzinski L, Zhou S, Melcher GP, Burke DS, Vahey M.
Serum levels of virus burden in early-stage human immunodeficiency virus type 1
disease in women. J Infect Dis 1997;175:795-800.
68. Sterling TR, Lyles
CM, Vlahov D, Astemborski J, Margolick JB, Quinn TC. Sex differences in
longitudinal human immunodeficiency virus type 1 RNA levels among
seroconverters. J Infect Dis 1999;180:666-72.
69. Gandhi M,
Bacchetti P, Miotti P, Quinn TC, Veronese F, R.M. G. Does patient sex affect
human immunodeficiency virus levels? Clin Infect Dis 2002;35:313-22.
70. Martin RW, 3rd,
Hood AF, Farmer ER. Kaposi sarcoma. Medicine (Baltimore) 1993;72:245-61.
71. Sarvetnick N, Fox
HS. Interferon-gamma and the sexual dimorphism of autoimmunity. Mol Biol Med
1990;7:323-31.
72. Fox HS, Bond BL,
Parslow TG. Estrogen regulates the IFN-gamma promoter. J Immunol
1991;146:4362-7.
73. Han X, Lundberg P,
Tanamachi B, Openshaw H, Longmate J, Cantin E. Gender influences herpes simplex
virus type 1 infection in normal and gamma interferon-mutant mice. J Virol
2001;75:3048-52.
74. Cutolo M, Seriolo
B, Villaggio B, Pizzorni C, Craviotto C, Sulli A. Androgens and estrogens
modulate the immune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Ann
N Y Acad Sci 2002;966:131-42.
75. Asham EH, Loizidou
M, Taylor I. Endothelin-1 and tumour development. Eur J Surg Oncol
1998;24:57-60.
76. Bagnato A,
Spinella F. Emerging role of endothelin-1 in tumor angiogenesis. Trends
Endocrinol Metab 2003;14:44-50.
77. Moehler TM, Ho AD,
Goldschmidt H, Barlogie B. Angiogenesis in hematologic malignancies. Crit
Rev Oncol Hematol 2003;45:227-44.
78. Polderman KH,
Stehouwer CD, van Kamp GJ, Dekker GA, Verheugt FW, Gooren LJ. Influence of sex
hormones on plasma endothelin levels. Ann Intern Med 1993;118:429-32.
79. Sordello S,
Bertrand N, Plouet J. Vascular endothelial growth factor is up-regulated in
vitro and in vivo by androgens. Biochem Biophys Res Commun 1998;251:287-90.
80. Juan SH, Chen JJ,
Chen CH, Lin H, Cheng CF, Liu JC, Hsieh MH, Chen YL, Chao HH, Chen TH, Chan P,
Cheng TH. 17beta-estradiol inhibits cyclic strain-induced endothelin-1 gene
expression within vascular endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2004;287:H1254-61.
81. Darbre P, Page M,
King RJ. Androgen regulation by the long terminal repeat of mouse mammary tumor
virus. Mol Cell Biol 1986;6:2847-54.
82. Otten AD, Sanders
MM, McKnight GS. The MMTV LTR promoter is induced by progesterone and
dihydrotestosterone but not by estrogen. Mol Endocrinol 1988;2:143-7.
83. Conley ME.
Genetics of primary immunodeficiency diseases. Reviews in Immunogenetics
2000;2:231-42.
84. Brown CJ, Greally
JM. A stain upon the silence: genes escaping X inactivation. Trends Genet
2003;19:432-8.
85. Craig IW, Harper
E, Loat CS. The genetic basis for sex differences in human behaviour: role of
the sex chromosomes. Ann Hum Genet 2004;68:269-84.
86. Skuse DH. Imprinting,
the X-chromosome, and the male brain: explaining sex differences in the
liability to autism. Pediatr Res 2000;47:9-16.
87. Frank SA, Hurst
LD. Mitochondria and male disease. Nature 1996;383:224.
88. Mugford CA,
Kedderis GL. Sex-dependent metabolism of xenobiotics. Drug Metab Rev
1998;30:441-98.
89. Henderson CJ,
Scott AR, Yang CS, Wolf CR. Testosterone-mediated regulation of mouse renal
cytochrome P-450 isoenzymes. Biochemical Journal 1990;266:675-81.
90. Kasai S, Tomita T.
Male specific expression of a cytochrome P450 (Cyp312a1) in Drosophila
melanogaster. Biochem Biophys Res Commun 2003;300:894-900.
91. Mollerup S, Ryberg
D, Hewer A, Phillips DH, Haugen A. Sex differences in lung CYP1A1 expression
and DNA adduct levels among lung cancer patients. Cancer Res 1999;59:3317-20.
92. Dresler CM,
Fratelli C, Babb J, Everley L, Evans AA, Clapper ML. Gender differences in
genetic susceptibility for lung cancer. Lung Cancer 2000;30:153-60.
93. Wei Q, Cheng L,
Amos CI, Wang LE, Guo Z, Hong WK, Spitz MR. Repair of tobacco
carcinogen-induced DNA adducts and lung cancer risk: a molecular epidemiologic
study. J Natl Cancer Inst 2000;92:1764-72.
94. Shields PG.
Molecular epidemiology of smoking and lung cancer. Oncogene 2002;21:6870-6.
95. Ryberg D, Hewer A,
Phillips DH, Haugen A. Different susceptibility to smoking-induced DNA damage
among male and female lung cancer patients. Cancer Research 1994;54:5801-3.
96. Proteggente AR,
England TG, Rehman A, Rice-Evans CA, Halliwell B. Gender differences in
steady-state levels of oxidative damage to DNA in healthy individuals. Free
Radic Res 2002;36:157-62.
97. McMillen MM.
Differential mortality by sex in fetal and neonatal deaths. Science
1979;204:89-91.
98. Hassold T, Quillen
ST, Yamane JA. Sex ratio in spontaneous abortions. Annals of Human Genetics
1983;47:39-47.
99. Gellis SS, Hsia
DY. The infant of diabetic mother. AMA J Dis Child 1959;97:1-41.
100. Dorak MT, Lawson
T, Machulla HK, Mills KI, Burnett AK. Increased heterozygosity for MHC class II
lineages in newborn males. Genes Immun 2002;3:263-9.
101. Dorak MT, Burnett
AK. Major histocompatibility complex, t-complex, and leukemia [Review]. Cancer
Causes & Control 1992;3:273-82.
102. Kaye SA, Robison
LL, Smithson WA, Gunderson P, King FL, Neglia JP. Maternal reproductive history
and birth characteristics in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer
1991;68:1351-5.
103. Yeazel MW, Buckley JD,
Woods WG, Ruccione K, Robison LL. History of maternal fetal loss and increased
risk of childhood acute leukemia at an early age. A report from the Childrens
Cancer Group. Cancer 1995;75:1718-27.
Physiological
and Pharmacological Differences Between the Sexes
M.Tevfik Dorak, B.A. (Hons), M.D., Ph.D.
Sept 29, 2004
Back
to HLA Back
to MHC Back to Genetics Back
to Evolution Biostatistics Homepage