Back to HLA     Back to MHC     Back to Genetics     Back to Evolution     Biostatistics     Homepage

 

 

ÇOCUKLUK ÇAĞI LÖSEMİLERİNDE CİNSİYET FARKLILIĞI

 

M.Tevfik Dorak, MD PhD

 

PowerPoint Presentation

 

Childhood Cancer Epidemiology     Childhood Leukaemia Epidemiology     Genetic Epidemiology

 

Çocukluk çağı kanserlerindeki cinsiyet farklılığı epidemiyolojide görüş ayrılığı olmayan ender bulgulardan birisidir 1-3. Yeni tanı konulan olgularda, Avrupa kapsamında standard erkekler-kızlar insidans oranları ortalama 1.22 dir. Bu bulgu özellikle çocukluk çağı lösemilerde cok belirgin olup hastalık erkeklerde yaklaşık %20 oranında daha fazla görülmektedir  4. Bu oran, 15-19 yas grubunda daha da artmakta ve erkeklerde akut lenfoblastik lösemi (ALL) insidansı kızların iki misline yükselmektedir  (SEER Raporları). Çocukluk çağı lenfoid lösemi ve lenfomalarda görülen erkek fazlalığı çocukluk çağı myeloid lösemi, özellikle infantil lösemide, kız fazlalığı şeklinde belirir 5. İlerleyen yaşlarda bütün  lösemiler, lenfomalar ve myelodisplastik sendrom erkeklerde daha fazladır. Dolayısıyla en sık görülen lösemi ve lenfomalarda gene bir erkek fazlalığı dikkati çekmektedir. Bu fazlalık bazı yaş gruplarında iki veya beş kat kadar abartılıdır 6. Çocukluk çağı kanserlerden non-Hodgkin lenfoma ve Hodgkin hastalığı en yüksek erkek-kız oranına sahip iken en düşük oran akut myeloblastik lösemi  (AML) de görülür 4.

 

Çocukluk çağı lösemi ve diğer kanserlerde cinsiyet farklılığı insidans dışında da görülmektedir. Bu ilginç bulgunun bazı örnekleri şunlardır:

 

* Çocukluk çağı lösemilerinde prognoz erkeklerde daha kötüdür 7-10

* İkizlerde yapilan çalışmalarda ikiz eşi erkeklerde kanserde azalma görülmektedir 11-14

* Klasik ‘Oxford Study of Childhood Cancer’ ailesel lösemi olgularının sağlıklı kardeşlerinde erkek-kız oranını 0.71 olarak bildirmiştir 11

* Bir çalışmada ilerlemiş anne yaşının risk etkisi yalnızca erkek hastalarda gözlenmiştir 15

* Çocukluk çağı Hodgkin hastalığının mevsimsel özelliği erkek hastalara özgüdür 16. Li & Fraumeni bu bulguyu sıcanlardaki adenovirus ile oluşan kanserlerin yalnızca erkeklerde görülmesine benzetmiştir 17

* Doğum ağırlığı ile lösemi arasındaki ilişki bir çalışmada yalnızca kızlarda görülmüştür 15,18. Bu bulgu ikiz kızlarda da doğrulanmıştır 19

* Genetik çalışmalardan bazılarında bulunan ilişkiler yalnız bir cinste görülmüştür:

- Doğum sonrası tanısal X-ray ile DNA onarım genleri ve lösemi ilişkisi 20

- Metabolik enzim polimorfizmleri ile lösemi ilişkisi 21,22

- Yenidoğanlarda MTHFR 677TT homozigotluğu erkeklerde daha fazladır 23. Ancak MTHFR 677T alelinin lösemiye etkisi koruyucu yönde olduğundan 24,25 bu bulgunun çocukluk çağı lösemilerinin erkeklerde daha fazla görülmesine bir katkıda bulunması şüphelidir

- ABO kan grubu farklılıkları 26,27 (bu iki ayrı çalışma farklı sonuçlar bildirmiştir)

- Çocukluk çağı ALL de HLA 28, HFE 29 ve EDN1 30 risk ilişkileri yalnızca erkeklerde görülmüştür.

 

Bunların yanısıra:

* Yaşam süresi uzunluğu da cinsiyete bağlı olarak genetik ilişkiler göstermektedir 31,32

* İlaçların oxidatif metabolizmasında en kuvvetli role sahip CYP450 enzimlerinin karaciğerdeki aktivitesi yetişkinler ile fetüs ve kızlar ile erkekler arasında farklılık gösterir 33,34. Örneğin, CYP3A4 yetişkin kadınlarda daha etkindir. Benzer şekilde, GST aktivitesi de kadınlar ile erkekler arasında farklılık göstermektedir 35.

* Kronik lenfoid lösemide, MDR1 aktivitesi erkeklerde daha kuvvetlidir 36. Bunun kadınlarda hastalığın daha hafif seyretmesinin nedenlerinden birisi olabileceği öne sürülmüştür.

 

Hayvan deneyleri

İnsanların yanısıra deneysel hayvan modellerinde de kanser ve diğer hastalıklar için cinsiyet farklılığı gözlemlenmiştir. Sıçanlarda adenovirus ile olusturulan kanserlere erkekler daha duyarlıdır 17. Lösemi oluşturma yeteneği olan AKR virusuna karşı antikor cevabı dişi farelerde daha kuvvetlidir 37. Yalnızca kanser degil, viruslarla oluşan başka hastalıklar da erkeklerde daha kolaylıkla oluşturulabilmektedir. Buna bir örnek VSV virusu ile oluşan SSS enfeksiyonlarıdır 38. Kanser oluşumunda rol oynayan oksidatif hasara duyarlılık da erkek sıçanlarda daha yüksektir 39.

 

Lösemideki cinsiyet farklılığının nedenleri

Cinsiyet farklılığı lösemi epidemiyolojisinde en iyi bilinen bulgulardan birisi olmakla birlikte bu konudaki çalışmaların yetersizliği göze çarpmaktadır. Şimdiye kadar bu konu ile direk ilgilenen bir çalışma yayınlanmamıştır. Yapılan çarpıcı gözlemin olası nedenlerinin değerlendirildiği yayınlarda cinsiyete bağlı olarak çevresel etmenlere maruz kalmadaki farklılıklar, cinsiyet hormonları ve cinsiyet ile ilgili genetik farklılıklar gibi genel yorumlar yapılmakta ama hiçbir özgün görüş öne sürülmemektedir 4,6. Yalnızca bir çalışmanın sonuç bölümünde çocukluk çağı kanserlerinin ve özellikle Hodgkin hastalığının erkeklerde daha fazla görülmesinin bir nedeni olarak, erkeklerde belirtisiz seyreden (X kromozomunda) çekinik gen taşıyıcılığının daha fazla olabileceği görüşü belirtilmiştir 40. Ne bu görüşü ortaya atan çalışmacılar ne de başkaları bu konuya gereken ilgiyi göstermemişlerdir. 

 

İmmün cevapta cinsiyet farklılığı

Genel olarak kadınlarda gerek humoral gerekse hücresel immün cevaplar daha kuvvetli olup bunun nedeni olarak cinsiyet hormonları gösterilmektedir 41-51 Bu özellik hayvanlar aleminde daha da kapsamlı çalışılmıştır 52-54. Otoimmün hastalıklarda cinsiyet farklılığının esas olarak immün cevaptaki cinsiyet farklılığından kaynaklandığı kabul edilmektedir 55. Bu olay yalnızca yetişkinleri ilgilendirecek gibi görünüyorsa da cinsiyet hormonları daha perinatal dönemden itibaren immün sistemin programlanmasında rol almaktadır 56. Bunun bir örneği olarak, doğumdan önce bir adrenal steroid olan dehydroepiandrosterone (DHEA) ile karşılaşmış erkek sıçanlarda doğumdan sonra T-lenfosit işlevlerinin yetersizliği bildirilmiştir 57. Kendiliğinden lösemi oluşan AKR türü farelerde dişilerin antikor cevabı cok daha kuvvetlidir 37. Afrika’daki Burkitt lenfoma olgularında kadın hastalar, sağlıklılarda olduğu gibi, EBV virusuna karsı erkeklerden daha yüksek antikor düzeyleri göstermektedir 58. İmmün cevaptaki cinsiyet farkının temelinde seks kromozomlarının yatabileceği öne sürülmüşse de bu konuda herhangi bir kanıt gösterilmemiştir 59. Kadın-erkek arasindaki immün cevap değişkenliğinin lösemideki cinsiyet farklılığında rol oynadığı hemen hemen kesin ise de henüz özgün bir çalışma bunu kanıtlamamıştır. 

 

Enkeksiyonlara duyarlılık

Muhtemelen yukarıda söz edilen kadınların immün cevap yeteneğinin daha yüksek olması ile ilişkili olarak, genel olarak kadınların enkeksiyonlara duyarlılığı daha düşüktür 60. Hayvanlardaki çalışmalar pek çok enfeksiyona erkeklerin daha yatkın olduğunu ve dişilerin enfeksiyonu daha kolay kontrol altına alabildiğini göstermiştir. Buna örnek olarak vesicular stomatitis virus (VSV) 38, Friend lösemi virusu 61,62, Coxsackie virus 63 ve Theiler fare ensefalomyelit virusu  64-66 enfeksiyonları bilinmektedir. İnsanlardaki farklı calışmalar, kadınlardaki HIV virus yükünün erkeklerden daha düşük olduğunu göstermiştir 67-69. Bunun HIV enfeksiyonunda en sık görülen kanser olan Kaposi sarkomunun neredeyse erkeklere özgün olmasında ne rol oynadığı bilinmemektedir 70. Çocukluk çağı lösemisinde virusların rol oynadığı varsayımı doğru ise erkeklerin enfeksiyona daha yatkın olması lösemideki cinsiyet farklılığına katkıda bulunuyor olabilir.

 

Seks hormonları

Seks hormonlarının etkisi genellikle genlere seçici aktivasyon göstermeleri ile ilgilidir. Bu konuda en ilginç örnekler estrojen hormonunun interferon-gamma (IFNG) geninin ekspresyonuna yaptığı etki 71-73; sitokin genlerine olan etkiler 74; tümör ve lösemi oluşumunda rol oynayan endothelin-1 (EDN1) ve vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF) 75-77 genlerine seks steroidlerinin yaptığı etki 78-80; değişik hormonların viruslerin çoğalmasını aktive edici rolleri 61,62,81,82 bilinmektedir. Bu bulguların lösemideki cinsiyet farklılığı ile ilişkisi bugüne kadar çalışılmamıştır.

 

Seks kromozomları

Evrim biyolojik konularda kadınlara daha ayrıcalıklı davranmaktadır. Bunun bir örneği immün sistemle ilgili pek çok genin kadınlarda iki kopya halinde bulunan X kromozomlarında olmasıdır. Böylece bir kopyasında hasar oluşan bir gen diğer kopyanın sağlam olduğu durumlarda görevini sürdürebilmektedir. Ancak erkeklerde durum farklıdır ve çesitli immün yetmezlik hastalıklarının erkeklere özgü olması bu nedenledir 83. Kadınların daha yüksek immünoglobulin M cevabı vermesi, viruslara karşı daha yüksek antikor yapabilmeleri, enfeksiyonlara daha az yatkın olmaları kısmen X kromozom genlerinin iki kopyasına sahip olmaları ile ilgilidir 41. X kromozomunda bulunan immün genler ve mutasyonları halinde neden oldukları hastalıklara örnekler sunlardır: CD40 ligand (hiperIgM sendromu), interlökin reseptör ortak gamma zinciri (ağır kombine immün yetmezlik), Wiskott-Aldrich sendromu, Bruton hastalığı ve properdin yetmezliği. Bu hastalıklara neden olan genlerdeki daha hafif mutasyonlar belirtisiz seyreden immün sistem yetersizliği ile enfeksiyonlara ve kanser olusumuna duyarlılığı arttırıp erkeklerin bu tür hastalıklara daha sık yakalanmasını açıklayabilir. Bunun yanısıra, X kromozomundaki bütün genlerin inaktive olmadıkları ve bu gibi genlerin (örneğin EIF2G, SEDL, CRSP2) kadınlarda iki misli ürün vereceği ve bunun cinsiyet farkı gösteren hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceği de öne sürülmüştür 84,85.

 

Seks kromozomları epigenetik mekanizmalarla da cinsiyet farklılıklarına yol açabilir. X kromozomunun paternal imprintinge tabi olan koruyucu bir gene sahip olmasi halinde bundan sadece kız çocuklar yararlanacaktır. Erkeklerde daha sık görülen autism hastalığı için böyle bir mekanizmanın mümkün olabileceği öne sürülmüştür 86. Bu model ' imprinted-X liability threshold model' olarak adlandırılmıştır.

 

Mitokondrial DNA mutasyonları

mtDNA yalnızca kadınlar tarafından iletildiğinden, erkeklerde hastalığa yol açacak mtDNA mutasyonları negatif seçime maruz kalmayacaktır (örnek: Leber kalıtsal optik nöropati) 87. Erkeklerde daha fazla rastlanan hastalıklarda  mtDNA mutasyonlarının rol oynayabileceği teorik bir düşünce olarak öne sürülmüştür.

 

Farmakogenetik farklılıklar

Sıçanlarda, farelerde ve hatta Drozofila'da xenobiotik enzimlerin aktivitesi cinsiyetler arasında değişiklik göstermektedir ancak bu bulgunun insanlardaki geçerliliği henüz tam olarak kanıtlanmamıştır 34,88-90. Fakat en azından akciğer kanserinde, karsinojen metabolizmasında rol alan CYP1A1 ve GSTM1 enzimlerinin genlerindeki polimorfizmler hastalık ile ilişkilerinde cinsiyete göre değişiklik göstermektedir 91,92. Tütündeki karsinojenlerle oluşan DNA hasarını onarım kapasitesi benzer şekilde cinsiyete göre değişiklik göstermekte olup kadınlarda daha düşüktür 93,94. Bu bulgular kadınların eşdeğer tütün kullanımı ile oluşan akciğer kanserine daha duyarlı oluşunu açıklayabilir 95. Çocukluk çağı lösemilerindeki farmakogenetik calışmalar cinsiyete özgü sonuçlar vermiştir 21,22

 

Oksidatif hasar

Oksidatif hasar hayvan deneylerinde olduğu gibi insanlarda da erkeklerde daha ağır sonuçlar doğurmaktadır 96. Bu bulgu erkeklerde daha fazla kanser olgularına rastlanmasının bir nedeni olabileceği gibi, daha özgün olarak, hemokromatozis geni HFE’nin C282Y mutasyonu ile çocukluk çağı ALL ilişkisinin yalnızca erkeklerde görülmesinin bir nedeni olabilir.

 

Özgün hipotez 1

X kromozomundaki immün sistemle ilgili genlerin iyi bilinen hastalık ve sendromlara yol açan mutasyonlarının dışında, hafif işlevsel etkili mutasyonları erkeklerin daha fazla kanser ve enfeksiyonlara yakalanmasının bir nedeni olabilir. Genetik yük kavramı genomda sessiz duran çekinik genleri tanımlar. Erkekler kendilerinde tek bir tane olan X-kromozomu nedeniyle bu genetik yükün etkilerine daha çok maruz kalmaktadır (örneğin X-linked hastalıklarda erkek fetüslerdeki artmış ölüm oranı). Bu konu bugüne kadar hiçbir çalışmada ele alınmamıştır.

 

Özgün hipotez 2

Cinsiyet farklılığının en abartılı olduğu bir biyolojik olay fertilizasyon anındaki primer seks oranıdır 97. Gebeliğin başlangıcında 160:100 olan erkek-kız oranı, doğuma kadar 106:100’e düşmektedir. Doğum öncesi dönemde erkeklerin seçici olarak kaybedildiğinin bir kanıtı da kendiliğinden olan düşüklerde erkek-kız oranının oldukça yüksek olmasıdır 98. Benzer şekilde, diabetik annelerdeki ölü doğum erkek çocuklarda daha fazladır 99. Erkeklere karşı doğum öncesi başlayan seçim HLA çalışmalarında da  gösterilmiştir 100. İlginç olarak, tekrarlayan düşükler sonrası doğan çocuklarda lösemi riski artmıştır 101-103 ve her iki hastalık da HLA homozigotluğu ile ilişki göstermektedir 101. Embriyonik ve fetal dönemde kendilerine karşı seçimden kurtulan erkek bebekler doğumdan sonra aynı genlerin etkisi ile lösemiye daha fazla yakalanıyor olabilirler. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda cinsiyet farkı göz önüne alınmamış olduğundan bu hipotez henüz test edilmemiştir. İleriye dönük ve özgün bir hipotezle yapılacak çalışmalar bu konuyu aydınlığa kavuşturabilir.

 

Elektronik kaynaklar

SEER Raporları:

http://seer.cancer.gov/publications/childhood/adolescents.pdf

http://seer.cancer.gov/publications/childhood/leukemia.pdf

 

Updates:  http://dorakmt.tripod.com/epi/gender.html  (Ekim ayından sonra)

 

Kaynaklar

1. Ashley DJ. A male-female differential in tumour incidence. British Journal of Cancer 1969;23:21-5.

2. Greenberg RS, Shuster JL, Jr. Epidemiology of cancer in children. Epidemiol Rev 1985;7:22-48.

3. Pearce MS, Parker L. Childhood cancer registrations in the developing world: still more boys than girls. Int J Cancer 2001;91:402-6.

4. Linet MS, Wacholder S, Zahm SH. Interpreting epidemiologic research: lessons from studies of childhood cancer. Pediatrics 2003;112:218-32.

5. Gurney JG, Severson RK, Davis S, Robison LL. Incidence of cancer in children in the United States. Sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer 1995;75:2186-95.

6. Cartwright RA, Gurney KA, Moorman AV. Sex ratios and the risks of haematological malignancies. Br J Haematol 2002;118:1071-7.

7. Sather H, Miller D, Nesbit M, Heyn R, Hammond D. Differences in prognosis for boys and girls with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1981;1:739-43.

8. Gustafsson G, Kreuger A. Sex and other prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Am J Pediatr Hematol Oncol 1983;5:243-50.

9. Lanning M, Garwicz S, Hertz H, Jonmundsson G, Kreuger A, Lie SO, Moe PJ, Salmi TT, Schroder H, Siimes MA, et al. Superior treatment results in females with high-risk acute lymphoblastic leukemia in childhood. Acta Paediatr 1992;81:66-8.

10. Pui CH, Boyett JM, Relling MV, Harrison PL, Rivera GK, Behm FG, Sandlund JT, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Gajjar A, Evans WE. Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999;17:818-24.

11. Hewitt D, Lashof JC, Stewart AM. Childhood cancer in twins. Cancer 1966;19:157-61.

12. Hewitt D, Stewart A. Relevance of twin data to intrauterine selection: special case of childhood cancer. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1970;19:83-6.

13. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD, Jr., Stone BJ, Matanoski G, Flannery JT, Fraumeni JF, Jr. Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes & Control 1991;2:315-24.

14. Rodvall Y, Hrubec Z, Pershagen G, Ahlbom A, Bjurman A, Boice JD, Jr. Childhood cancer among Swedish twins. Cancer Causes Control 1992;3:527-32.

15. Fasal E, Jackson EW, Klauber MR. Birth characteristics and leukemia in childhood. J Natl Cancer Inst 1971;47:501-9.

16. Fraumeni JF, Jr., Li FP. Hodgkin's disease in childhood: an epidemiologic study. J Natl Cancer Inst 1969;42:681-91.

17. Yohn DS. Sex-related resistance in hamsters to adenovirus oncogenesis. Prog Exp Tumor Res 1973;18:138-65.

18. Paltiel O, Harlap S, Deutsch L, Knaanie A, Massalha S, Tiram E, Barchana M, Friedlander Y. Birth weight and other risk factors for acute leukemia in the Jerusalem Perinatal Study cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1057-64.

19. Jackson EW, Norris FD, Klauber MR. Childhood leukemia in California-born twins. Cancer 1969;23:913-9.

20. Infante-Rivard C, Mathonnet G, Sinnett D. Risk of childhood leukemia associated with diagnostic irradiation and polymorphisms in DNA repair genes. Environ Health Perspect 2000;108:495-8.

21. Krajinovic M, Labuda D, Richer C, Karimi S, Sinnett D. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms. Blood 1999;93:1496-501.

22. Sinnett D, Krajinovic M, Labuda D. Genetic susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2000;38:447-62.

23. Rozen R, Fraser FC, Shaw G. Decreased proportion of female newborn infants homozygous for the 677 C-->T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Med Genet 1999;83:142-3.

24. Wiemels JL, Smith RN, Taylor GM, Eden OB, Alexander FE, Greaves MF. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms and risk of molecularly defined subtypes of childhood acute leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4004-9.

25. Robien K, Ulrich CM. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and leukemia risk: a HuGE minireview. Am J Epidemiol 2003;157:571-82.

26. Nagy P, Jako J, Kiss A, Tamas E, Telek B, Rak K. Sex-linked difference in blood-group distribution among patients suffering from acute leukaemias. Br J Haematol 1981;48:507-8.

27. Jackson N, Menon BS, Zarina W, Zawawi N, Naing NN. Why is acute leukemia more common in males? A possible sex-determined risk linked to the ABO blood group genes. Ann Hematol 1999;78:233-6.

28. Dorak MT, Lawson T, Machulla HKG, Darke C, Mills KI, Burnett AK. Unravelling an HLA-DR association in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;94:694-700.

29. Dorak MT, Sproul AM, Gibson BE, Burnett AK, Worwood M. The C282Y mutation of HFE is another male-specific risk factor for childhood ALL. Blood 1999;94:3957-8.

30. Dorak MT, Shao W, Mills KI, Burnett AK. Endothelin-1 gene shows a gender-specific association with childhood acute lymphoblastic leukemia [Abstract]. Blood 2003;The 45th Annual Meeting of the American Society for Hematology (ASH). San Diego, CA.

31. Dorak MT, Mills KI, Gaffney D, Wilson DW, Galbraith I, Henderson N, Burnett AK. Homozygous MHC genotypes and longevity. Hum Hered 1994;44:271-8.

32. Ivanova R, Henon N, Lepage V, Charron D, Vicaut E, Schachter F. HLA-DR alleles display sex-dependent effects on survival and discriminate between individual and familial longevity. Hum Mol Genet 1998;7:187-94.

33. Harris RZ, Benet LZ, Schwartz JB. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs 1995;50:222-39.

34. Anderson GD. Sex differences in drug metabolism: cytochrome P-450 and uridine diphosphate glucuronosyltransferase. J Gend Specif Med 2002;5:25-33.

35. Singhal SS, Saxena M, Awasthi S, Ahmad H, Sharma R, Awasthi YC. Gender related differences in the expression and characteristics of glutathione S-transferases of human colon. Biochim Biophys Acta 1992;1171:19-26.

36. Steiner H, Polliack A, Kimchi-Sarfaty C, Libster D, Fibach E, Rund D. Differences in rhodamine-123 efflux in B-type chronic lymphocytic leukemia suggest possible gender and stage variations in drug-resistance gene activity. Ann Hematol 1998;76:189-94.

37. Nowinski RC, Brown M, Doyle T, Prentice RL. Genetic and viral factors influencing the development of spontaneous leukemia in AKR mice. Virology 1979;96:186-204.

38. Barna M, Komatsu T, Bi Z, Reiss CS. Sex differences in susceptibility to viral infection of the central nervous system. Journal of Neuroimmunology 1996;67:31-9.

39. Ma Y, Kawabata T, Hamazaki S, Ogino T, Okada S. Sex differences in oxidative damage in ddY mouse kidney treated with a renal carcinogen, iron nitrilotriacetate. Carcinogenesis 1998;19:1983-8.

40. Vianna NJ, Polan AK. Immunity in Hodgkin's disease: importance of age at exposure. Ann Intern Med 1978;89:550-6.

41. Purtilo DT, Sullivan JL. Immunological bases for superior survival of females. American Journal of Diseases of Children 1979;133:1251-3.

42. Ansar Ahmed S, Penhale WJ, Talal N. Sex hormones, immune responses, and autoimmune diseases. Mechanisms of sex hormone action. Am J Pathol 1985;121:531-51.

43. Grossman C. Possible underlying mechanisms of sexual dimorphism in the immune response, fact and hypothesis. Journal of Steroid Biochemistry 1989;34:241-51.

44. Schuurs AH, Verheul HA. Effects of gender and sex steroids on the immune response. J Steroid Biochem 1990;35:157-72.

45. Grossman CJ, Roselle GA, Mendenhall CL. Sex steroid regulation of autoimmunity. J Steroid Biochem Mol Biol 1991;40:649-59.

46. Olsen NJ, Kovacs WJ. Gonadal steroids and immunity. Endocr Rev 1996;17:369-84.

47. Cannon JG, St Pierre BA. Gender differences in host defense mechanisms. J Psychiatr Res 1997;31:99-113.

48. Da Silva JA. Sex hormones and glucocorticoids: interactions with the immune system. Ann N Y Acad Sci 1999;876:102-17; discussion 17-8.

49. Kanda N, Tamaki K. Estrogen enhances immunoglobulin production by human PBMCs. J Allergy Clin Immunol 1999;103:282-8.

50. Klein SL. The effects of hormones on sex differences in infection: from genes to behavior. Neurosci Biobehav Rev 2000;24:627-38.

51. Verthelyi D. Sex hormones as immunomodulators in health and disease. International Immunopharmacology 2001;1:983-93.

52. Ahmed SA, Talal N. Sex hormones and the immune system--Part 2. Animal data. Baillieres Clin Rheumatol 1990;4:13-31.

53. Moller AP, Sorci G, Erritzoe J. Sexual dimorphism in immune defense. American Naturalist 1998;152:605-19.

54. Gaillard RC, Spinedi E. Sex- and stress-steroids interactions and the immune system: evidence for a neuroendocrine-immunological sexual dimorphism. Domest Anim Endocrinol 1998;15:345-52.

55. Whitacre CC, Reingold SC, O'Looney PA, Task Force on Gender MSaA. A gender gap in autoimmunity. Science 1999;283:1277-8.

56. Martin JT. Sexual dimorphism in immune function: the role of prenatal exposure to androgens and estrogens. European Journal of Pharmacology 2000;405:251-61.

57. Shelat SG, Aird F, Redei E. Exposure to dehydroepiandrosterone in utero affects T-cell function in males only. Neuroimmunomodulation 1997;4:154-62.

58. Biggar RJ, Pandey JP, Henle W, Nkrumah FK, Levine PH. Humoral immune response to Epstein-Barr virus antigens and immunoglobulin allotypes in African Burkitt lymphoma patients. Int J Cancer 1984;33:577-80.

59. Mozes E, Fuchs S. Linkage between immune response potential to DNA and X chromosome. Nature 1974;249:167-8.

60. Rolff J. Bateman's principle and immunity. Proc R Soc Lond B Biol Sci 2002;269:867-72.

61. Bruland T, Dai HY, Lavik LA, Kristiansen LI, Dalen A. Gender-related differences in susceptibility, early virus dissemination and immunosuppression in mice infected with Friend murine leukaemia virus variant FIS-2. J Gen Virol 2001;82:1821-7.

62. Bruland T, Lavik LA, Dai HY, Dalen A. A glucocorticoid response element in the LTR U3 region of Friend murine leukaemia virus variant FIS-2 enhances virus production in vitro and is a major determinant for sex differences in susceptibility to FIS-2 infection in vivo. J Gen Virol 2003;84:907-16.

63. Huber SA, Pfaeffle B. Differential Th1 and Th2 cell responses in male and female BALB/c mice infected with coxsackievirus group B type 3. J Virol 1994;68:5126-32.

64. Kappel CA, Melvold RW, Kim BS. Influence of sex on susceptibility in the Theiler's murine encephalomyelitis virus model for multiple sclerosis. J Neuroimmunol 1990;29:15-9.

65. Bihl F, Brahic M, Bureau JF. Two loci, Tmevp2 and Tmevp3, located on the telomeric region of chromosome 10, control the persistence of Theiler's virus in the central nervous system of mice. Genetics 1999;152:385-92.

66. Butterfield RJ, Roper RJ, Rhein DM, Melvold RW, Haynes L, Ma RZ, Doerge RW, Teuscher C. Sex-specific quantitative trait loci govern susceptibility to Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelination. Genetics 2003;163:1041-6.

67. Evans JS, Nims T, Cooley J, Bradley W, Jagodzinski L, Zhou S, Melcher GP, Burke DS, Vahey M. Serum levels of virus burden in early-stage human immunodeficiency virus type 1 disease in women. J Infect Dis 1997;175:795-800.

68. Sterling TR, Lyles CM, Vlahov D, Astemborski J, Margolick JB, Quinn TC. Sex differences in longitudinal human immunodeficiency virus type 1 RNA levels among seroconverters. J Infect Dis 1999;180:666-72.

69. Gandhi M, Bacchetti P, Miotti P, Quinn TC, Veronese F, R.M. G. Does patient sex affect human immunodeficiency virus levels? Clin Infect Dis 2002;35:313-22.

70. Martin RW, 3rd, Hood AF, Farmer ER. Kaposi sarcoma. Medicine (Baltimore) 1993;72:245-61.

71. Sarvetnick N, Fox HS. Interferon-gamma and the sexual dimorphism of autoimmunity. Mol Biol Med 1990;7:323-31.

72. Fox HS, Bond BL, Parslow TG. Estrogen regulates the IFN-gamma promoter. J Immunol 1991;146:4362-7.

73. Han X, Lundberg P, Tanamachi B, Openshaw H, Longmate J, Cantin E. Gender influences herpes simplex virus type 1 infection in normal and gamma interferon-mutant mice. J Virol 2001;75:3048-52.

74. Cutolo M, Seriolo B, Villaggio B, Pizzorni C, Craviotto C, Sulli A. Androgens and estrogens modulate the immune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2002;966:131-42.

75. Asham EH, Loizidou M, Taylor I. Endothelin-1 and tumour development. Eur J Surg Oncol 1998;24:57-60.

76. Bagnato A, Spinella F. Emerging role of endothelin-1 in tumor angiogenesis. Trends Endocrinol Metab 2003;14:44-50.

77. Moehler TM, Ho AD, Goldschmidt H, Barlogie B. Angiogenesis in hematologic malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 2003;45:227-44.

78. Polderman KH, Stehouwer CD, van Kamp GJ, Dekker GA, Verheugt FW, Gooren LJ. Influence of sex hormones on plasma endothelin levels. Ann Intern Med 1993;118:429-32.

79. Sordello S, Bertrand N, Plouet J. Vascular endothelial growth factor is up-regulated in vitro and in vivo by androgens. Biochem Biophys Res Commun 1998;251:287-90.

80. Juan SH, Chen JJ, Chen CH, Lin H, Cheng CF, Liu JC, Hsieh MH, Chen YL, Chao HH, Chen TH, Chan P, Cheng TH. 17beta-estradiol inhibits cyclic strain-induced endothelin-1 gene expression within vascular endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287:H1254-61.

81. Darbre P, Page M, King RJ. Androgen regulation by the long terminal repeat of mouse mammary tumor virus. Mol Cell Biol 1986;6:2847-54.

82. Otten AD, Sanders MM, McKnight GS. The MMTV LTR promoter is induced by progesterone and dihydrotestosterone but not by estrogen. Mol Endocrinol 1988;2:143-7.

83. Conley ME. Genetics of primary immunodeficiency diseases. Reviews in Immunogenetics 2000;2:231-42.

84. Brown CJ, Greally JM. A stain upon the silence: genes escaping X inactivation. Trends Genet 2003;19:432-8.

85. Craig IW, Harper E, Loat CS. The genetic basis for sex differences in human behaviour: role of the sex chromosomes. Ann Hum Genet 2004;68:269-84.

86. Skuse DH. Imprinting, the X-chromosome, and the male brain: explaining sex differences in the liability to autism. Pediatr Res 2000;47:9-16.

87. Frank SA, Hurst LD. Mitochondria and male disease. Nature 1996;383:224.

88. Mugford CA, Kedderis GL. Sex-dependent metabolism of xenobiotics. Drug Metab Rev 1998;30:441-98.

89. Henderson CJ, Scott AR, Yang CS, Wolf CR. Testosterone-mediated regulation of mouse renal cytochrome P-450 isoenzymes. Biochemical Journal 1990;266:675-81.

90. Kasai S, Tomita T. Male specific expression of a cytochrome P450 (Cyp312a1) in Drosophila melanogaster. Biochem Biophys Res Commun 2003;300:894-900.

91. Mollerup S, Ryberg D, Hewer A, Phillips DH, Haugen A. Sex differences in lung CYP1A1 expression and DNA adduct levels among lung cancer patients. Cancer Res 1999;59:3317-20.

92. Dresler CM, Fratelli C, Babb J, Everley L, Evans AA, Clapper ML. Gender differences in genetic susceptibility for lung cancer. Lung Cancer 2000;30:153-60.

93. Wei Q, Cheng L, Amos CI, Wang LE, Guo Z, Hong WK, Spitz MR. Repair of tobacco carcinogen-induced DNA adducts and lung cancer risk: a molecular epidemiologic study. J Natl Cancer Inst 2000;92:1764-72.

94. Shields PG. Molecular epidemiology of smoking and lung cancer. Oncogene 2002;21:6870-6.

95. Ryberg D, Hewer A, Phillips DH, Haugen A. Different susceptibility to smoking-induced DNA damage among male and female lung cancer patients. Cancer Research 1994;54:5801-3.

96. Proteggente AR, England TG, Rehman A, Rice-Evans CA, Halliwell B. Gender differences in steady-state levels of oxidative damage to DNA in healthy individuals. Free Radic Res 2002;36:157-62.

97. McMillen MM. Differential mortality by sex in fetal and neonatal deaths. Science 1979;204:89-91.

98. Hassold T, Quillen ST, Yamane JA. Sex ratio in spontaneous abortions. Annals of Human Genetics 1983;47:39-47.

99. Gellis SS, Hsia DY. The infant of diabetic mother. AMA J Dis Child 1959;97:1-41.

100. Dorak MT, Lawson T, Machulla HK, Mills KI, Burnett AK. Increased heterozygosity for MHC class II lineages in newborn males. Genes Immun 2002;3:263-9.

101. Dorak MT, Burnett AK. Major histocompatibility complex, t-complex, and leukemia [Review]. Cancer Causes & Control 1992;3:273-82.

102. Kaye SA, Robison LL, Smithson WA, Gunderson P, King FL, Neglia JP. Maternal reproductive history and birth characteristics in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1991;68:1351-5.

103. Yeazel MW, Buckley JD, Woods WG, Ruccione K, Robison LL. History of maternal fetal loss and increased risk of childhood acute leukemia at an early age. A report from the Childrens Cancer Group. Cancer 1995;75:1718-27.

 

 

Exploring the Biological Contributions to Human Health - Does Sex Matter? Institute of Medicine, 2001

Physiological and Pharmacological Differences Between the Sexes

 

M.Tevfik Dorak, B.A. (Hons), M.D., Ph.D.

 

Sept 29, 2004

 

Back to HLA     Back to MHC     Back to Genetics     Back to Evolution     Biostatistics     Homepage